Káosz a sejten belül: hogyan rombol az N4BP2
A kromotripsis lényege, hogy a sejt osztódásakor hibák miatt egyes kromoszómák apró, sérülékeny sejtbeli rekeszekbe (mikronukleuszokba) kerülnek, ahol védtelenek lesznek bizonyos enzimekkel szemben. Ugyanekkor az N4BP2 nevű nukleáz képes bejutni ezekbe a mikronukleuszokba, és darabokra hasítja a DNS-t. Ettől kezdve a töredékek összevissza állnak helyre, hatalmas genetikai változatosságot okozva.
Bizonyos jelek arra utalnak, hogy maga az N4BP2 enzim nemcsak kísérője, hanem valódi kiváltója ennek a folyamatnak. Amikor a kutatók eltávolították az N4BP2-t agydaganatsejtekből, a kromoszómatörés jelentősen lecsökkent, míg ha mesterségesen bejuttatták az enzimet egészséges sejtekbe, káoszt idézett elő a DNS-ben. Ez közvetlen bizonyíték arra, hogy az N4BP2 elengedhetetlen a kromotripsis elindításában.
Agresszív daganatok: a genetikai szétesés ára
Az ilyen károsodás döbbenetesen elterjedt: a becslések szerint minden negyedik daganat érintett, a csontrákok és az agydaganatok többségében pedig gyakorlatilag minden esetben kimutatható. Ráadásul épp ezek a tumorok fejlődnek rendkívül gyorsan, és szinte bármihez képesek alkalmazkodni – ezért nehéz őket kezelni.
A kutatás több mint 10 000 daganatgenom elemzésével kimutatta, hogy az N4BP2-aktivitás ott volt a legmagasabb, ahol a kromotripsis és a nagyméretű genetikai átrendeződés is extrém méreteket öltött. Ezekben a daganatokban feltűnően sok volt a kromoszómán kívüli, körkörös DNS-darab (extrakromoszomális DNS, ecDNS), amely gyakran a rák kialakulását elősegítő géneket tartalmaz, és szorosan kapcsolódik az agresszív növekedéshez.
Az ecDNS azonban nem önálló jelenség, hanem a kromotripsis következménye, vagyis mindkettő az N4BP2-vel induló láncreakció része.
Új célpont: lassítható a rák evolúciója?
Az N4BP2 felfedezése új támadáspontot jelenthet a rákterápiákban. Blokkolásával talán sikerülhet megakadályozni a daganatok genomjának viharos átalakulását, így nehezebb lenne számukra az alkalmazkodás, a kiújulás vagy a gyógyszerrezisztencia kialakulása.
A felismerés új stratégiákat kínál a rák legveszélyesebb, genetikailag leginstabilabb formái ellen, és a jövőben jelentősen javíthatja az agresszív daganatok kezelési lehetőségeit.
