Hogyan változtatják meg a zsíros ételek a májsejteket?
A máj zsírfelhalmozódása, más néven steatotikus májbetegség, gyakran az elhízással vagy túlzott alkoholfogyasztással jár együtt. A betegség idővel cirrózissá, májelégtelenséggé vagy rákos megbetegedéssé súlyosbodhat. Az MIT kutatói azt vizsgálták, hogyan változik meg a májsejtek génaktivitása zsíros étrend hatására, és milyen út vezet a gyulladástól és hegesedéstől egészen a daganatok kialakulásáig.
Rövid idő elteltével a májsejtek, azaz a hepatociták aktiválni kezdik azokat a túlélést támogató géneket, amelyek segítenek alkalmazkodni a zord körülményekhez — például csökkentik a programozott sejthalál esélyét, és serkentik az osztódást. Ezzel párhuzamosan azok a funkciók, amelyek a máj normál működéséhez kellenek, mint a fehérjeszintézis vagy a méregtelenítés, fokozatosan háttérbe szorulnak.
Ami ezután következett, arra kevesen számítottak: a májsejtek egy része visszatér egy korai, őssejtszerű, éretlen állapotba. Ez segíthet túlélni a zsíros terhelést, de az út végén sokkal fogékonyabbá válik a daganatképződésre.
Az ügy súlyát mutatja, hogy már génszintű vizsgálatok is bizonyítják
A kutatók egérkísérletekben egy éven keresztül figyelték a májszövet molekuláris változásait, és párhuzamot vontak az emberi máj elzsírosodásában tapasztaltakkal is. Egy idő után szinte minden, zsírdús étrenden tartott egérnél májdaganat alakult ki — miközben a máj működésében kulcsfontosságú gének aktivitása jelentősen visszaesett, helyüket az éretlenséget fenntartó, túlélést segítő gének vették át.
A tudósok olyan transzkripciós faktorokat, azaz génszabályozó molekulákat is azonosítottak, amelyek a sejtek éretlen állapotba való visszaállását irányítják. A pajzsmirigyhormon-receptor például egy már engedélyezett gyógyszer célpontja a MASH, azaz a metabolikus diszfunkcióval társult steatohepatitisz kezelésében, míg egy másik, HMGCS2 nevű enzim működését serkentő molekulával jelenleg is folynak klinikai vizsgálatok. A SOX4 nevű fehérjét is kiemelték, amely normálisan csak magzati vagy nagyon kevés felnőtt szövetben aktív, így májbeli jelenléte különösen aggasztó.
Embereknél is hasonló kockázatok
A kutatók humán májszövetmintákat is elemeztek eltérő stádiumú májbetegségben szenvedő betegektől, köztük olyanoktól is, akiknél még nem jelent meg a daganat. A gének aktivitásában feltárt változások szinte teljesen megegyeztek az egereknél látottakkal. Minél inkább előtérbe kerültek a sejtek túlélését segítő gének, annál rövidebb volt a daganatos betegek túlélése. A máj normális funkcióit megőrző gének aktivitása ezzel szemben a hosszabb túlélést vetítette előre.
Bár egereknél a folyamat nagyjából egy év alatt zajlott le, embereknél a betegség kifejlődése akár két évtizedet is igénybe vehet. A kockázatot növelhetik egyéb tényezők is, például vírusfertőzések vagy az alkohol, amelyek ugyancsak serkentik a sejtek éretlenné válását.
Visszafordítható-e a zsíros étrend kára?
Egy idő után jogosan merül fel a kérdés: vajon vissza lehet-e fordítani a máj elzsírosodását okozó káros folyamatokat? A kutatócsoport most azt tervezi, hogy egészségesebb étrend és bizonyos testsúlycsökkentő gyógyszerek (például GLP-1-agonisták) alkalmazásával próbálja visszaállítani a májsejtek normális működését.
Emellett tovább vizsgálják, hogy az általuk azonosított génszabályozó fehérjék mennyire alkalmasak célzott gyógyszeres beavatkozásra, megelőzve a máj daganatos elfajulását. Az ügy súlyát mutatja, hogy a friss biológiai ismeretek új lehetőségeket nyithatnak a májrák hatékonyabb kezelésében és megelőzésében.
