A csontvelő rejtett átprogramozása
A csontvelő nap mint nap több millió új vér- és immunsejtet állít elő, a folyamatos megújulás pedig három tényező közötti precíz egyensúlytól függ: a vérképző őssejtektől, a támogató kötőszöveti sejtektől (stromális sejtek) és az immunjelzésektől. Részletesebben kifejtve: az életkor előrehaladtával, elhúzódó gyulladások vagy sejtmutációk miatt mindez könnyen felborulhat. Ilyenkor az egészséges őssejtek osztódása lelassul, miközben a hibás sejtvonalak alattomosan elhatalmasodhatnak. Ez adja a hátterét az úgynevezett klonális vérképzésnek (CHIP), amely a hatvan feletti felnőttek 10–20, a nyolcvan év felettiek csaknem 30 százalékánál már jelen van.
Bár a legtöbb érintett tünetmentes, a CHIP tízszeresére növeli a vérrák kockázatát, kétszeresére a szív- és érrendszeri betegségek, valamint a korai halálozás esélyét is. Ráadásul a kapcsolódó mielodiszpláziás szindróma (MDS) egyre kevesebb működő vérsejtet termel, a csontvelő pedig fokozatosan kimerül. Időseknél ez 100 000 emberből 20-at érint, a súlyosabb esetek csaknem harmada akut mieloid leukémiává (AML) fajul.
Mi történik a sejtek szintjén?
Egy nemzetközi kutatócsoport nagyszabású elemzéssel, humán minták, egysejtes RNS-szekvenálás, szövetképalkotás, fehérje- és laboratóriumi modellkísérletek révén térképezte fel egészséges és megbetegedett (CHIP-es és MDS-es) csontvelők mikrokörnyezetét. Megdöbbentő eredmények születtek: a klinikai tünetek megjelenése előtt már kimutatható, hogy az addig támogató kötőszöveti sejtek helyét fokozatosan olyan gyulladásos sejtek veszik át (iMSC), amelyek erőteljesen termelnek interferonhoz kötött citokineket és kemokineket. Ezek pedig beindítanak egy önmagát fenntartó gyulladásos spirált, amely megbontja a normális vérképzést, és megváltoztatja az erek működését is.
Ki indítja be a gyulladást?
A vizsgálatokból kiderült, hogy a gyulladásos folyamatokat nem is feltétlenül a mutálódott vérképző sejtek indítják el. Speciális szoftveres elemzéssel – amely a rendellenes RNS-levágódásokat elemezte – különválasztották a mutált és egészséges sejteket, így jól kirajzolódott, hogy a kissé átalakult kötőszöveti sejtek bonyolultabb reakcióhálózatot alakítanak ki, mint eddig bármikor gondoltuk. Sőt, az egyébként létfontosságú CXCL12-jelzést sem képesek ezek a sejtek kiváltani, amitől a vérsejtek nem tudnak maradéktalanul beépülni a csontvelőbe.
Mindeközben egyre inkább a gyulladásos immunválasz uralja a csontvelő környezetét. Különösen szembetűnő, hogy ez a környezeti változás már jóval azelőtt állandósul, hogy a külső tünetek jelentkeznének.
Az első lépések a vérrák felé
A folytatás még ennél is izgalmasabb: minden jel szerint az idült gyulladás áll a mielodiszpláziás szindróma, sőt akár a leukémia kialakulásának legkorábbi fázisainak hátterében is. Ha a tudomány inkább a sejtkörnyezet viselkedését veszi célba, mintsem kizárólag a mutáns őssejteket próbálja támadni, az új lehetőségeket nyithat a korai kezelés és a megelőzés előtt.
Idős korban például célzott gyulladásgátlók vagy az interferon-jelzés útját módosító terápiák segíthetik a csontvelő megőrzését azoknál, akiknél már kimutatható a CHIP. Kombinált kezelésekkel a betegség átmenete lelassulhat, vagy akár megelőzhető az áttérés a mielodiszpláziás szindrómából a leukémiába. Nem mellesleg: az újonnan azonosított gyulladásos sejtek jelenléte már korai biomarker lehet a veszélyeztetettek szűrésére.
A gyulladás és az öregedés összefüggései
Mindezek túlmutatnak a vérrendszeri betegségeken. Az ún. inflammaging – vagyis a korral járó, alacsony szintű, folyamatos gyulladás – számos időskori kórkép (rák, szív- és érrendszeri, anyagcserezavarok) alapja. Egyre valószínűbb, hogy a csontvelő maga is egyszerre áldozata és fenntartója ezeknek a gyulladásos állapotoknak.
Részletesebben kifejtve: az új molekuláris diagnosztika már évekkel a tünetek előtt kimutathatja a preleukémiás állapotokat. Ha megértjük, miként hatnak egymásra a stromális és immunsejtek, olyan megelőző terápiákat dolgozhatunk ki, amelyek még a betegség kialakulása előtt közbeavatkozhatnak. A jelenlegi eredmények egyben alapot adhatnak arra is, hogy a csontvelő-átültetés vagy őssejt-kezelés hosszabb távú sikerességét is javítsuk.
A jövőben kulcsfontosságú lesz időben, hosszabb távon is követni ezeknek a folyamatoknak az alakulását. Az új kutatási eredmények kapcsán már vizsgálják, vajon a betegségeken átesett csontvelő megőrzi-e a kóros állapot emlékét, és hogyan reagál később az egészséges sejtekre – mindez befolyásolhatja a gyógyulás esélyeit.
A bizonyítékokat nemzetközi összefogás hozta össze. A munkát jelentős európai támogatások, kitüntetett alapítványok, valamint több kutatóközpont – köztük a bázeli, drezdai, stockholmi és rotterdami intézmények – szakemberei vitték sikerre.
