R-loops: rejtett veszélyforrás a DNS-ben
Ráadásul a sejtekben gyakran összegabalyodnak a genetikai szálak: úgynevezett R-loopok jönnek létre, amikor az elkészült RNS nem választódik el megfelelően a sablon DNS-től. Ilyenkor a DNS egyik szála sérülékennyé válik, és ha ezek az R-loopok elszaporodnak, összeomlik a genetikai stabilitás. Különösen fontos kiemelni, hogy egyetlen gén, a senataxin (SETX) nevű helikáz ennek a zűrzavarnak a rendben tartásáért felel. A SETX hibás működése olyan ritka idegrendszeri betegségeket okozhat, mint az ataxia vagy az ALS egy formája – mindemellett a gén mutációi bizonyos méh-, bőr- és emlődaganattípusokban is felbukkannak.
Az utolsó mentsvár: a zavaros javítási mechanizmus
Elképzelhető, hogy a rákos sejteket SETX-hiányában elárasztják az R-loopok, és emiatt szinte állandó DNS-törésekkel kell megküzdeniük. A Scripps Research kutatói kimutatták, hogy ezek a sejtek túlélésük érdekében aktiválják a BIR folyamatot. Ez a vészhelyzeti rendszer nem a hibátlan javításra koncentrál: helyette hosszú szakaszokat másol át, összekötve a törött DNS-darabokat – gyorsan, de sok hibával.
Különösen fontos, hogy amikor a SETX hiányzik, az R-loopok pont a törés helyén halmozódnak fel, és ezzel megzavarják a rendes javítási jeleket. Az így kitett DNS-végződések bevonzzák a BIR-hez szükséges fehérjét, a PIF1 helikázt is, ami aztán robbanásszerűen beindítja a BIR-javítást. Maga a folyamat olyan, mintha egy kapkodó mentőcsapat pillanatok alatt összefércelné azt, ami elromlott – de tele lesz hibákkal, és hosszú távon instabillá teszi a sejt teljes genetikai állományát.
Akut gyengeség, mint terápiás célpont
A kutatók felfedezték, hogy a SETX-hiányos sejtek ezek után már nem tudnak élni a BIR nélkül: ha ezt a védőmechanizmust leblokkolják – főként a PIF1, RAD52 és XPF fehérjék gátlásával –, a sejtek sorban elpusztulnak. Ez a szintetikus letalitás néven ismert jelenség már számos célzott daganatellenes terápiában is megmutatta az erejét. Azért különösen izgalmas, mert normál sejtekben ezek a fehérjék nem elengedhetetlenek, vagyis csak a tumorokat pusztítaná el a beavatkozás.
Új rákgyógymód felé
Wu professzor csapata már azt is vizsgálja, hogy mely daganatokban halmozódik fel a legtöbb R-loop, és milyen feltételek mellett. Bár önmagában a SETX-mutációk ritkák, rendkívül sok rákféleségben nőhet az R-loopok száma más útvonalakon keresztül is – például onkogén-aktiváció vagy a hormonszabályozás révén, mint az ösztrogén-érzékeny emlődaganatokban. Elképzelhető, hogy ezzel a módszerrel sokkal szélesebb körű daganattípusokat lehet majd célzottan és hatásosan támadni, akár akkor is, ha a SETX működése egyébként rendben van.
