Az ugráló gének eredete és működése
A retrotranszpozonok olyan DNS-szakaszok, amelyek képesek saját magukat átmásolni és beilleszteni a genom más pontjaira, klasszikus példái az „ugráló géneknek”. Ezek többségét több millió éve történt vírusfertőzések hagyatékaként örököltük. Maga a retrotranszpozíció úgy zajlik, hogy az érintett gén egy köztes RNS-en keresztül másolódik le, majd visszakerül a DNS-be egy új helyen. A folyamatot egyébként ugyanaz a reverz transzkriptáz enzim segíti, ami a HIV-vírusban is megtalálható.
Bár ezek a génszakaszok többnyire ártalmatlanok, az életkor előrehaladtával, vagy bizonyos fehérjék hibás működése esetén „felébredhetnek”. A sejtek próbálják csendre inteni őket, például úgy, hogy rendkívül szorosan feltekert DNS-régiókba zárják be a retrotranszpozonokat, megakadályozva ezzel azok lemásolását. Az öregedéssel azonban ez a védelem meggyengülhet: a „szekrény ajtaja” résnyire nyithat, és az ugráló gének újra aktiválódhatnak.
Ősi vírusok és neurodegeneráció
Az utóbbi években egyre több kutatási eredmény utal arra, hogy a reaktiválódott retrotranszpozonok közvetlenül hozzájárulhatnak az idegsejtek károsodásához és gyulladásos folyamatokhoz. Közös vonásuk, hogy ezek a szunnyadó vírusgének például olyan toxikus fehérjékkel működnek együtt, mint a hírhedt TDP-43 vagy a tau, melyek a legismertebb neurodegeneratív betegségekben szerepet játszanak.
Fontos megemlíteni, hogy az ALS és az Alzheimer-kór lefolyása kapcsán is mindkét fehérje kapcsolatát a retrotranszpozonokkal dokumentálták: a TDP-43 elveszíti normál helyét a sejtmagban, kicsúszik onnan, csomókat képez a citoplazmában, és ezáltal a génreguláció felborul. Amikor ez megtörténik, a felcsévélve tartott DNS-szakaszok átmenetileg „kiszabadulnak”, így az ugráló gének újra aktiválódhatnak. Ez kaszkádszerűen tovább rontja a TDP-43 helyzetét, ami újabb retrotranszpozonok aktivációjához vezet – lökésszerűen terjedve sejtről sejtre a kutatók szerint.
Egy 2019-es vizsgálatban például ALS-ben elhunytak agymintái ötödében igazolták az ugráló gének aktív mozgását és a TDP-43 fehérje diszfunkcióját.
Alzheimer: a tau-fehérje új szerepe
Az Alzheimer-kóros állapot kialakulásában klasszikusan a tau nevű fehérje kóros összecsapzódását tekintették fő bűnösnek, ám újabban kiderült: a tau fehérje fontos szerepet játszik abban, hogy a sejt „csontszerkezetéhez” rögzítve és feszesen tartva bizonyos DNS-szakaszokat, megakadályozza, hogy a retrotranszpozonok „kisurranjanak”. Amikor a tau szerkezete módosul (például Alzheimer-kórban), ez a DNS is ellazulhat, a retrotranszpozonok kiszabadulhatnak. Drosophila (gyümölcslégy) kísérletekben ezt szó szerint látni lehetett: az ugráló gének új helyekre „ugrottak”, elindítva az idegsejtek pusztulását. Egereken végzett vizsgálatok is alátámasztották, hogy ugyanez történik — sőt, emberek Alzheimerrel összefüggő agymintáiban is azonosították az aktivitásukat.
Ebből adódóan már a betegség nagyon korai szakaszában megfigyelhető egy „retrotranszpozon-vihar” a vérben, ami előre jelezheti az Alzheimer-kór kialakulását.
Antiretrovirális terápia: új remény?
A jelenlegi ismeretek fényében kézenfekvő próbálkozás, hogy ezekre a reaktiválódó ugráló génekre olyan gyógyszereket vessünk be, amelyek a vírusokat is visszaszorítják: ilyenek például a HIV kezelésében már több évtizede alkalmazott antiretrovirális szerek. Ezek blokkolják a reverz transzkriptáz enzimet, így megakadályozzák a retrotranszpozonok másolódását. Mivel egerekben, legyekben és sejttenyészetekben is eredményesnek bizonyultak, már embereken is tesztelik ezeket.
Egy, 40 ALS-betegen végzett, féléves vizsgálatban a résztvevők többsége biztonságosan végig tudta szedni a kúrát, amely után vérükben jelentősen csökkent az aktív vírusmaradványok mennyisége, sőt, a tünetek lassabb romlását is kimutatták. Egy másik, korai Alzheimer-betegeken végzett, szintén 24 hetes, kis létszámú tanulmányban javultak a gyulladásos jelzők. A Transposon Therapeutics nevű cég saját gyógyszerével is hasonló eredményeket ért el: a szer jól tolerálható volt, mérséklődtek a neurodegeneráció és gyulladás jelei, késleltetődött a tünetek súlyosbodása. Most nagyobb mintás vizsgálatokat terveznek ALS- és Alzheimer-betegeken, valamint egyéb tau-fehérje alapú betegségeknél, mint a progresszív szupranukleáris parkinsonizmus (Progressive Supranuclear Palsy).
Bár ezek a kezdeti eredmények biztatóak, senki sem gondolja, hogy az antiretrovirális szerek önmagukban képesek lennének minden transzpozon alapú betegség megállítására. Hiszen ezek a gyógyszerek csak bizonyos enzimeket gátolnak, más retrotranszpozon-génekre, RNS-ekre vagy fehérjékre nincsenek hatással — ezek továbbra is kiválthatnak idegpusztító gyulladást.
A jövő: mi mindenben lehet szerepe a retrotranszpozonoknak?
Nem szabad figyelmen kívül hagyni azt a feltételezést, hogy az ALS és az Alzheimer-kór mellett akár a Parkinson-kórban, a sclerosis multiplexben, sőt, egyéb neurológiai kórképekben is szerepet játszhatnak ezek az ősi, bennünk élő vírusgének. Az elmúlt évek kutatásai ezen a területen egyre nagyobb lendületet kapnak, és jó eséllyel valóban új korszakba léphet a neurodegeneratív betegségek okainak feltérképezése és kezelése.
