Ősi vírusok rejtőznek a DNS-ünkben
Az emberi genom töredezett, retrovírus-eredetű szakaszokkal van tele – ezek örökségként maradtak ránk a régmúlt vírusfertőzésekből. A retrotranszpozonok – az úgynevezett „másoló és beillesztő” típus – önállóan tudják magukat replikálni az osztódó sejtekben. Bár legtöbbször inaktívak vagy károsodottak, és a sejt speciális mechanizmusokkal tartja őket vissza – például szorosan összetekeri a DNS-t, hogy hozzáférhetetlenné tegye számukra a másoláshoz szükséges enzimeket –, mégis előfordul, hogy öregedés vagy más zavar hatására ez a visszatartás gyengül.
Nem elhanyagolható tényező, hogy ezek a retrotranszpozonok néha pozitív szerepet is játszanak, például a placenta kialakulásában, de az újabb kutatások világszerte arra mutatnak rá, hogy ha egyszer kiszabadulnak ebből a „genetikai szekrényből”, súlyos következményeket okozhatnak.
Az ugráló gének és az idegszövet pusztulása
Az elmúlt évtizedek kutatásai kimutatták, hogy ha ezek az ősi vírusmaradványok aktiválódnak, vírusfehérjéket, illetve virális hatású RNS-t kezdenek előállítani, amire a sejt immunreakcióval válaszol. Ez gyulladáshoz, az idegszövet pusztulásához vezethet, és elősegítheti neurodegeneratív kórképek kialakulását.
Főleg két kulcsfehérje, a TDP-43 és a tau tölti be a „kapuőr” szerepét ezek féken tartásában. Az ALS-ben például gyakran tapasztalják, hogy a TDP-43 fehérje elhagyja eredeti helyét a sejtmagban, és göböket képez a sejtplazmában. Ez nemcsak az idegsejtek pusztulásához vezet, hanem a retrotranszpozonok szabaddá válásához is.
Mindezek ellenére a kutatók tapasztalatai szerint a retrotranszpozonok nem minden esetben felelősek az idegpályák pusztulásáért; az ALS és az Alzheimer-kór összetett betegségek, amelyek hátterében több kiváltó ok is meghúzódhat.
A TDP-43, tau és az „ördögi kör”
A kutatók felfedezték, hogy ha a TDP-43 vagy a tau fehérje elveszti szabályozó szerepét, a retrotranszpozonok aktiválódnak, ami újabb gyulladást és sejtpusztulást indít be, illetve további szabályozófehérjék kóros halmozódásához vezet. Ez egy öngerjesztő, „ördögi kört” indít el, amely során a fehérjegöbök és a retrotranszpozonok kölcsönösen rontják egymás működését, és egyre több idegsejt pusztul el.
Állatkísérletekben – például egereken és gyümölcslegyeken – sikerült kimutatni, hogy a TDP-43 vagy a tau hibás működése után valóban „ugrálni” kezdtek a retrotranszpozonok a kromoszómákon belül, és jelentős idegsejtpusztulást okoztak. Emberi mintákban (ALS- és Alzheimer-kórban szenvedők agyszöveteiben) is találtak hasonló mintázatokat.
Lehet-e gyógyszerrel megfékezni a retrovírus-eredetű betegségeket?
Az ősi retrovírusokra emlékeztető aktivitás új terápiás utakat nyit meg: ha már léteznek gyógyszereink retrovírusok (pl. HIV) ellen, vajon ezek hatásosak lehetnek az idegszövet pusztulásának megfékezésében is? Több tanulmányban alkalmaztak HIV-ellenes gyógyszereket (például reverz transzkriptáz gátlókat) egereken, gyümölcslegyeken, sőt, már embereken is – az eredmények pedig bíztatóak voltak.
Például egy 40 fő részvételével zajló, 24 hetes klinikai vizsgálatban ALS-es betegeknél a kezelés biztonságosnak bizonyult, a HERV-K (mint retrotranszpozon) szintje csökkent a vérükben és lassabb volt a betegség progressziója. Egy másik, kisebb, Alzheimer-kórosokat vizsgáló tanulmányban a 12 páciens közül többen gyulladáscsökkentő hatást mutattak a gerincvelői folyadékban.
A Transposon Therapeutics nevű cég saját gyógyszerét is tesztelte Alzheimer- és FTD-betegeken; kevesebb idegszövet-pusztulást és gyulladást, valamint a tünetromlás lassulását figyelték meg. Sőt, tervezik a terápiák kiterjesztését ALS-re, Alzheimer-kórra és más hasonló betegségekre is.
Persze ezek a gyógyszerek nem jelentenek tökéletes megoldást: csak bizonyos célenzimekre hatnak, a retrotranszpozonoknak viszont más fehérjéi vagy RNS-ei is károsak lehetnek.
A jövő: új célpontok és terápiás lehetőségek
Ma már több kutató is rámutat, hogy a retrotranszpozonok szerepe nem korlátozódik az ALS-re vagy az Alzheimer-kórra. Bizonyítékok vannak arra is, hogy közrejátszhatnak a Parkinson-kór és a szklerózis multiplex kialakulásában is.
Összességében elmondható, hogy a neurodegeneratív betegségek hátterében lappangó ősi vírusfragmentumok feléledése forradalmi szemléletváltást hozhat a diagnosztikában és a kezelésben. Bár a teljes kép még nem tisztázott, és további vizsgálatokra van szükség, a remény mindenképpen adott: ha felfedezzük, hogyan lehet védekezni az évmilliók óta bennünk rejlő vírusmaradványok kóros ébredése ellen, új távlatokat nyithatunk az Alzheimer-kór, az ALS és hasonló betegségek kezelésében.
