Két ellenséges Treg-sejt, egy csatatéren
A Sloan Kettering Intézet kutatóinak új vizsgálata világos magyarázatot ad arra, miért kivételes a vastagbélrák. Ugyanis a Treg-sejtek nem egyformák: két alapvető fajtájuk létezik, amelyek egymással ellentétes szerepet játszanak. Az egyik csoport interleukin-10-et (IL-10) termel – ezek a jótékony szabályozó sejtek lassítják a tumor növekedését, míg a másik, IL-10-et nem termelő csoport éppen ellenkezőleg, elősegíti a növekedést. A daganat viselkedésének kulcsa tehát nem az összes Treg-sejt száma, hanem a két típus aránya.
Kutatások mérföldköve: húsz év eredményei
Az eredmény több mint két évtized munkájára épül. Alexander Rudensky nevéhez fűződik számos olyan felfedezés, amely feltárta a Treg-sejtek keletkezését, működését és azt, hogyan segítenek megkülönböztetni a valódi veszélyt az ártalmatlan célpontoktól, ezzel védve az egészségünket a szükségtelen immunreakcióktól. Az új vizsgálatban a kutatók a leggyakoribb, mikroszatellitastabil (MSS), ép DNS-hibajavító rendszerrel rendelkező vastagbélrákot tanulmányozták – ezek az esetek adják az összes diagnózis közel 80–85%-át, és sajnos ritkán reagálnak a jelenlegi immunterápiákra.
Tumoron belül: a védelem és a támadás játszmája
Ez a jelenség jól illusztrálható azzal, hogy amikor a kutatók eltávolították az IL-10-termelő Treg-sejteket, a tumorok gyorsabban nőttek. Ha viszont a „káros”, IL-10-negatív szabályozókat iktatták ki, a daganatok zsugorodtak. Az IL-10-et termelő sejtek szerepe döntő, mivel gátolják az IL-17-et termelő Th17-sejtek működését – ez utóbbiak ugyanis a tumor növekedését serkentik. Az IL-10-pozitív Treg-sejtek többnyire a daganat körüli egészséges szövetben találhatók, míg az IL-10-negatívak főleg magában a daganatban gyűlnek fel, ott gátolva az immunrendszer daganatellenes CD8+ T-sejtjeit.
Bizonyítékok a páciensektől
A felfedezést humán tumormintákkal is igazolták: több mint száz beteg adataiból egyértelműen kiderült, hogy azok, akiknél több védelmező IL-10-pozitív Treg-sejt volt jelen, tovább éltek, míg a másik sejttípus túlsúlya rosszabb prognózist jelentett. Ez alapján új célzott terápiák fejlesztése válhat lehetségessé, amelyek kizárólag a káros Treg-sejteket távolítják el, a védelmezőket pedig megtartják.
Új célpont: a CCR8 fehérje
Az áttöréshez hozzátartozik az is, hogy sikerült azonosítani egy fehérjét – a CCR8-at –, amely kizárólag a tumort támogató, IL-10-negatív Treg-sejteken található. Ez a fehérje kiváló terápiás célpont, hiszen ellene kifejleszthető antitest képes lehet szelektíven pusztítani a tumor védelmét biztosító szabályozókat. Nem véletlen, hogy már több nemzetközi klinikai vizsgálat zajlik, amelyek ennek az antitestnek a hatékonyságát értékelik, akár önmagában, akár más immunterápiákkal kombinálva. A kutatók szerint ez a stratégia áttörést hozhat a vastagbélrák kezelésében – és várhatóan más daganatoknál is.
Más daganatfajtákban is működhet
A csoport hatalmas adatbázisokat vizsgálva kimutatta, hogy a Treg-sejtek ugyanezen két típusát több más, a bőrben, a száj, a torok és a gyomor nyálkahártyájában kialakuló daganatban is megtalálták. Ezeken a helyeken az immunrendszer folyamatos bevetésben van, hiszen itt a szövetek mindennap ki vannak téve a kórokozóknak és a környezeti ártalmaknak. Ezért az IL-10-negatív Treg-sejtek szelektív eltávolítása ezekben a daganatokban is ígéretes lehet.
Áttéteknél más az immunrendszer egyensúlya
Fontos pontosítás, hogy a májba áttétes vastagbélrákokban az immunkörnyezet eltérő: itt az agresszív IL-10-negatív Treg-sejtek kerülnek túlsúlyba, és ezek eltávolítása a teljes Treg-populáció kiiktatásával nagymértékben zsugorította az áttéteket. Ez is arra figyelmeztet, hogy a terápia eredményessége nagyban múlik a tumor helyén és fejlettségi fokán.
Kutatók, támogatás és szabadalmak
A vizsgálatban több kutató dolgozott együtt, köztük Emma Andretta, Nima Hooshdaran, Aazam Ghelani, Eric Wang, Joe Frost, Victoria Lawless, Aparna Vancheswaran, Qingwen Jiang, Cheryl Mai és Karuna Ganesh. A kutatást az MSK számos programja, az Egyesült Államok Nemzeti Rákkutató Intézete, a Howard Hughes Medical Institute, a Cancer Research Institute, valamint különböző ösztöndíjak fedezték. Érdemes megjegyezni, hogy a kutatók egy része tulajdonrésszel rendelkezik olyan biotechnológiai cégekben, amelyek a terápiás antitestek fejlesztésében érdekeltek.
Az új felfedezések komoly esélyt adnak arra, hogy a vastagbélrák mellett sok egyéb daganat kezelését is forradalmasítsák, pontosabb, célzottabb immunterápiák bevetésével.
