A tumorok rejtett immunmenekülési útvonala
Emellett egyre nagyobb figyelem irányul arra, hogy nemcsak a tumor közvetlen környezete számít: a ráksejtek az egész szervezetben képesek gyengíteni az immunválaszt. Ebben kulcsfontosságúak az úgynevezett kis extracelluláris vezikulák (sEV), amelyek immunelnyomó molekulákat hordoznak, így befolyásolják a terápiák sikerességét. Ez a jelenség jól illusztrálható azzal, hogy a daganatsejtek PD-L1 fehérjét tartalmazó vezikulákat bocsátanak ki, melyek képesek messze a daganattól is gátolni a szervezet védekezését.
Új molekuláris szereplő: az UBL3
Japán kutatók feltárták, hogy a PD-L1 miként kerül ezekbe a vezikulákba. Tudományos áttörésként azonosították az UBL3 nevű fehérjét, amely irányítja ezt a folyamatot. Kiderült, hogy az UBL3 egy különleges, eddig ismeretlen módon módosítja a PD-L1-et: egy diszulfidhídon keresztül, a klasszikus ubikvitinációtól eltérő sajátos mechanizmussal. Ehhez az átalakuláshoz a PD-L1 272. pozícióban lévő cisztein aminosava szükséges. Amikor a daganatsejtekben növelték az UBL3 szintjét, több PD-L1 került a vezikulákba, míg az UBL3 gátlása épp az ellenkezőjét okozta.
A statinok blokkolják az immunelnyomó vezikula-képzést
Lényeges hangsúlyozni, hogy a kutatók azt is kimutatták: a széles körben alkalmazott statinok, amelyek elsősorban koleszterincsökkentőként ismertek, hatékonyan blokkolják az UBL3 működését. Minden vizsgált statin gátolta az UBL3 aktivitását, csökkentette a PD-L1 módosítását, így jóval kevesebb immunelnyomó PD-L1 került a vezikulákba. Ezek a hatások már alacsony, a klinikai gyakorlatban gyorsan elérhető adagoknál is jelentkeztek, sejtroncsoló mellékhatások nélkül.
A vizsgálatban részt vevő nem kissejtes tüdőrákos betegek vérmintáiban igazolták: akik statinokat szedtek, azoknál szignifikánsan kevesebb volt a PD-L1-tartalmú vezikula. Emellett bioinformatikai elemzések azt is feltárták, hogy az UBL3 és a PD-L1 együttes szintje összefügg a betegek túlélési esélyeivel.
Új esélyek az immunterápia sikerére
A kutatás most rámutatott, hogy a tumor által kibocsátott, PD-L1-t tartalmazó vezikulák akadályozzák az immunrendszer hatékonyságát az egész szervezetben. Ha azonban ezt az útvonalat – például statinokkal – blokkoljuk, jelentősen javíthatjuk az immunellenőrzőpont-gátló terápiák eredményességét. Mivel a statinok olcsók, jól ismertek és biztonságosak, könnyen beilleszthetők lehetnek kombinált, hatékonyabb rákterápiás stratégiákba.
A felfedezés új lehetőségeket teremt a rákgyógyításban: a vezikulához kötött PD-L1 mint terápiás célpont megjelenése és egyszerű gyógyszerrel, például statinnal való gátlása gyakorlatilag előttünk álló, kézzelfogható klinikai esélyt jelent. Ez a stratégia több beteg számára teheti elérhetővé a hosszabb túlélést, jobb életminőséggel.
