Az MIT áttörése: Verticillin A szintézise
Az MIT kutatóinak sikerült először előállítaniuk a verticillin A-t, ezt az összetett, gombából származó molekulát, amelyet 1970-ben fedeztek fel. A verticillin A elképesztő szerkezete évtizedeken át leküzdhetetlen akadálynak bizonyult, hiába különbözött csupán két atomban a rokon vegyületektől. Ennek köszönhetően a tudósok most számos új változatot is létre tudnak hozni, amelyek közül néhány már ígéretes eredményeket mutatott egy ritka gyermekkori agydaganat, a diffúz középvonali glióma (diffuse midline glioma) ellen. Ez a siker egy egészen új vegyületosztály előtt is utat nyithat, amely eddig elérhetetlen volt a rákgyógyítás számára.
Miért volt ilyen nehéz szintetizálni?
A kutatók már az 1970-es években elkülönítették a verticillin A-t a gombákból, ahol a molekula a kórokozókkal szembeni védekezésben segít. Noha a rokon molekulák valamivel egyszerűbben előállíthatók, a verticillin A előállíthatósága mindig is megoldhatatlan feladatnak tűnt. A kulcs a molekula két oxigénatomában rejlik; ezek jelenléte rendkívül törékennyé és érzékennyé teszi a szerkezetet, így minden kémiai lépést precízen kellett időzíteni. Nem egyértelmű, de lehetséges, hogy éppen ezek a finom szerkezeti változások teszik ezeket a molekulákat ennyire nehezen szintetizálhatóvá, miközben meghatározzák bioaktivitásukat is.
Újragondolt kémia: Hogyan készült el?
A verticillin A és közeli rokonai szerkezetüket két azonos félmolekula összekapcsolásával nyerik. Korábbi eljárásukban a kutatók a gyűrűk összekapcsolását – a dimerizációt – a folyamat végére hagyták, de a verticillin A esetében ez a módszer hibás konfigurációhoz vezetett. Ezért teljesen át kellett rendezniük a szintézis lépéseit, és már korán be kellett építeniük egy érzékeny, kénatomokat tartalmazó szerkezeti elemet. Ezt később védőcsoporttal védték, hogy ellenállóbb legyen a kémiai reakciókkal szemben, és csak a végső lépésben aktiválták ismét. Az egész folyamat végül 16 lépésből áll, a kiinduló anyag pedig egy egyszerű aminosav-származék.
Első tesztek: remény a gyermekek agydaganata ellen
Hogy ellenőrizzék az előállított verticillin A és számos módosított változata hatását, a Dana-Farber intézet kutatói gyermekkori diffúz középvonali glióma (diffuse midline glioma, DMG) sejtvonalakon vizsgálták a molekulákat. A legerősebb hatást azok a DMG-sejtek mutatták, amelyek nagy mennyiségben termelnek egy EZHIP nevű fehérjét, amely már korábban is ígéretes célpontnak tűnt e daganatok kezelésében. A verticillin A-származékok növelték a DNS-metilációt, ami apoptózishoz, azaz a daganatos sejtek programozott pusztulásához vezetett. Különösen hatékonynak bizonyult az N-szulfonilált verticillin A, amely stabilabb formát eredményez a molekulának.
Mi jön most?
Mivel a teljesen természetes verticillin A önmagában nem a leghatékonyabb, az áttörés igazi jelentősége abban rejlik, hogy mostantól elérhetővé vált a szintézis és módosítás lehetősége, így célzottabb terápiás kutatások indulhatnak. Következő lépésként a kutatók azt tervezik, hogy állatmodelleken is kipróbálják a verticillin-származékokat, valamint szélesebb körben, több mint 800 különféle rákos sejtvonalon tesztelik a molekulák hatását. Bár az út még hosszú a klinikai alkalmazásig, nem lehet kizárni, hogy a jövő gyógyszerei között ott lesznek ezek az egykor elérhetetlen, gombaeredetű molekulák – új reményt hozva a leghalálosabb gyermekkori agydaganatok ellen.
