Makrociklizáció egyszerűen, vezérlőszekvencia nélkül
Egy kutatócsoport most megmutatta, hogy egy radikális enzim képes terápiás peptideket kompakt gyűrűbe zárni anélkül, hogy szüksége lenne a szokásos bevezető (leader) szekvenciákra. Egy friss tanulmányban egy olyan biokatalitikus megoldást mutatnak be, ahol az enzim pontos kén-híd kötést (tioétert) hoz létre a peptid C-terminálisán, bonyolult címkézés vagy módosítás nélkül. A GLP-1-analógok vizsgálata során egyértelműen kimutatták a gyűrűképződést az enzimatikus átalakítás után.
Bámulatos enzimhűség és rugalmasság
A kutatás középpontjában az rSAM (radikális S-adenozil-L-metionin) maturáz enzimek állnak. Ezek rendszerint N-terminális vezérlőszekvenciák alapján működnek, de itt sikerült vezérlőszekvencia-független módon is makrociklizálni GLP-1-analógokat. Az enzim akkor is működött, ha a molekula nem-kanonikus egységeket tartalmazott – pont olyanokat, amilyeneket a mai inkretin gyógyszerekben is alkalmaznak. Megfigyelték, hogy a szekvenciaigények minimálisak: a szükséges helyi Cys-X-Asp/Glu motívum elegendő az enzim működéséhez.
Ezért lesz forradalmi a gyógyszerfejlesztésben
A C-terminális gyűrű nemcsak stabilizál, hanem javíthatja a receptor-affinitást, befolyásolhatja a jelátvitelt, megvédheti a molekulát a fehérjebontó enzimektől, sőt: a gyűrű struktúrája külön is tervezhető további, például albuminnal vagy célzott szállítással kapcsolatos funkciókra. Így a meglévő gyógyszermolekulák továbbfejlesztése gyorsabbá és hatékonyabbá válik. Ez a biokatalitikus lépés teljes mértékben kompatibilis a modern inkretinekben alkalmazott nem-szokványos elemekkel, így jelentősen megkönnyíti az új, differenciált gyógyszerek fejlesztését.
1 USD = 380 Ft, 1 font = 0,453 kg, 1 hüvelyk = 2,54 cm, 1 uncia = 0,028 liter.
