A rejtett védelem szerepe
Korábban a tudomány úgy tartotta, hogy az immun-szabályozás főként a csecsemőmirigyben (thymus) történik, ahol a T-sejtek két csoportja – a segítő (helper) és az ölő (killer) T-sejtek – különül el. Ezek után indultak el Sakaguchiék azon a nyomon, hogy vajon léteznek-e olyan mechanizmusok, amelyek a thymuson kívül, úgynevezett perifériás rendszerként nyújtanak extra védelmet, megelőzve a túlélő, de önveszélyes T-sejtek akcióit.
Az 1970-es években felmerült a „szupresszor” T-sejtek létezése, de a sok tévedés és ellentmondás miatt ezt a kutatási irányt sokan feladták. Sakaguchi azonban nem adta fel: kísérleteiben észrevette, hogy azok az egerek, amelyekben eltávolították a thymust, de egészséges egerek immunsejtjeit kapták meg, nem kaptak autoimmun betegséget. Ebből következtetett arra, hogy az immunsejt-injekcióban valami biztosítja az immun-toleranciát.
Az áttörés CD25-tel
1995-ben végzett kísérletei során Sakaguchi beazonosította: a felelősek azok a T-sejtek, amelyek felszínén egy CD25 nevű fehérje jelenik meg. Az ilyen T-sejtekkel oltott egerek megúszták az autoimmun betegségeket, míg CD25 hiányában kialakult a kór. Ezeket nevezték el regulátor T-sejteknek, és máig alapvetőnek számítanak az immunrendszer működésének vizsgálatában.
Kacifántos egerek és genetikai rejtély
Nem hagyható figyelmen kívül, hogy Brunkow és Ramsdell az Egyesült Államokban egy különös, scurfy nevű egértörzs – vagyis egy örökletes autoimmun betegséget hordozó mutáns egérvonal – vizsgálatával foglalkozott. Ezek eredetileg az 1940-es években jelentek meg, amikor a Tennessee állambeli Oak Ridge labor tudósai a sugárzás hatásait kutatták. A scurfy egerek közül kizárólag a hímek haltak bele gyorsan egy súlyos autoimmun betegségbe, amiből egyértelműen következett, hogy az X-kromoszómán található a hibás gén.
A kilencvenes években egy 500 000 bázispár hosszú DNS-szakaszon 20 gént pásztázva végül megtalálták az utolsóban a hiba forrását: egy apró, két bázispáros génmódosulás, amely hibás, rövid fehérjét eredményezett. Mivel szerkezete alapján beleillett a forkhead/winged-helix faktorok családjába, Foxp3-nak nevezték el.
Foxp3: a főkapcsoló
Brunkow és Ramsdell következő lépésként normális Foxp3 gént juttattak vissza scurfy egerekbe – öt vérvonalon is –, és beigazolódott, hogy ezzel megelőzhető az autoimmun betegség megjelenése a hímekben. Még azt is sikerült összekötniük, hogy a humán IPEX nevű, fiatal fiúknál halálos autoimmun kórképet okozó betegség is a FOXp3 gén mutációjához köthető.
Közben Japánban Sakaguchi csapata azt találta, hogy a Foxp3 csak a regulátor T-sejtekben aktív, sőt, „rákényszerítettek” átlagos T-helper sejteket is a Foxp3 működtetésére, amivel azokból is regulátor sejtek lettek.
Az immun-egyensúly kulcsa
Az áttörést az jelentette, amikor kiderült: a Foxp3 valójában a regulátor T-sejtek „főkapcsolója”, amely több tucatnyi gén aktivitását szabályozza – ezek együttesen adják meg a sejteknek azt a képességet, amellyel mérsékelni, sőt, leállítani tudják az autoimmun folyamatokat és a túlpörgő immunválaszt.
Ezáltal arra lehet következtetni, hogy a perifériás immun-tolerancia rámutatott a szervezet legfinomabb egyensúlyaira. Azóta a kutatások új irányt vettek: a regulátor T-sejteket igyekeznek úgy manipulálni, hogy ne védjék a rákos daganatokat, viszont segíthessenek autoimmun kórképek gyógyításában vagy akár szervátültetettek elfogadásában is.
A három díjazott úttörő munkája alapjaiban formálta át azt, amit ma az immunrendszerről tudunk.
