Kevesebb idő, kevesebb beteg: miért nem volt hatékonyabb?
Kezdetben a gyógyszerek engedélyezési folyamata úgy működött, hogy minden új szer minden egyes új vizsgálatánál a nulláról indultak. A korábbi tapasztalatokat, hasonló szerek adatait, évtizedes kutatási eredményeket egyszerűen nem számították be. Erre a merev szabályozásra a szakhatóság, az FDA (Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság) biztonsági okokból ragaszkodott: tartottak attól, hogy a gyógyszergyárak csak a nekik tetsző, kedvező tanulmányokat hangsúlyozzák.
Az eredmény viszont az lett, hogy rendkívül költséges, lassú vizsgálatok születtek, gyakran újra és újra ugyanazokat az alapvető kérdéseket tették fel – és különösen a ritka betegségekben, ahol világszerte csak néhány száz embert lehet bevonni, sokszor lehetetlen volt a klasszikus, nagyszabású klinikai próbát lefuttatni. Gyerekek esetében emiatt olyan gyógyszereket is újra kellett vizsgálni, amelyek hatékonyságát a felnőttek esetében már évekkel korábban igazolták.
Mérföldkő: a régi adatok is számítanak
Most viszont fordulat következett be: az FDA végre engedélyezte az úgynevezett Bayes-statisztikai módszerek szélesebb körű használatát. Először adódik lehetőség arra, hogy a gyógyszergyárak ne csak az adott vizsgálat adataira támaszkodhassanak, hanem a korábbi kutatási tapasztalatokat, rokon gyógyszerek eredményeit, sőt a valós életből gyűjtött adatokat is beépíthessék a végső értékelésbe. A most megjelent iránymutatás még csak tervezet, de már egyértelműen jelzi az új irányt.
A Bayes-módszer lényege, hogy minden elérhető előzetes tudást, információt felhasznál, vagyis valószínűségi becslés alapján frissíti az egyes szerek sikerességi esélyeit. Ez lehetővé teszi például, hogy a felnőtteken szerzett adatokat a gyermekvizsgálatokban is hasznosítsák, vagy hogy több szer egyidejű tesztelése során a placebo-csoport adatait is beépítsék, növelve a vizsgálat hatékonyságát.
Mi változik a klasszikus módszerekhez képest?
A hagyományos klinikai kísérletek az ún. gyakorisági statisztikán alapultak: vagy sikerült elérni az előre megszabott p-értéket, vagy nem. Ez azt mutatta meg, hogy a véletlenhez képest mennyire volt valószínű a pozitív eredmény, de nem vette figyelembe, mit gondolunk előzetesen a gyógyszerről.
A Bayes-i megközelítés ezzel szemben adott valószínűséget rendel a gyógyszer hatékonyságához – például 94% az esélye, hogy tényleg hat. Így már a tapasztalat és a korábbi kutatások eredményei is befolyásolják a végső értékelést, a számítások pedig átláthatóbbá válnak.
Természetesen felmerül a veszélye annak, hogy a gyártók olyan „előzetes feltételezéseket” (priorokat) választanak, amelyek kedvezőbb képet festenek a szerükről. Ezért szigorú szabályok vonatkoznak a módszerek előzetes rögzítésére és a hatósági ellenőrzésre: már a vizsgálat előtt kell véglegesen eldönteni, mire támaszkodnak majd.
Az ALS és a Bayes-módszer sikere
A statisztikai viták tétje gyakran élet-halál kérdése. Az ALS (amyotróf laterálszklerózis) például egy halálos, gyors lefolyású idegrendszeri betegség, amelyben az amerikaiaknál évente mintegy 5 000 új esetet regisztrálnak. Itt sokáig folyamatos kudarcok érték a gyógyszerkísérleteket.
2019-ben az FDA rábólintott egy úttörő, kifejezetten Bayes-módszeren alapuló vizsgálatra, amelyben az országosan körülbelül hétezer beteg közül több ezret gyorsan be lehetett vonni, hiszen a résztvevők érezték: a tapasztalataik tényleg számítanak. A HEALEY-próbák (HEALEY ALS Platform Trial) lehetővé tették, hogy egy időben több gyógyszert is teszteljenek, és az eredmények akár a placebo-csoport adataiból is áthozhatók legyenek. Négy év alatt hét gyógyszert sikerült tesztelni, míg korábban legfeljebb kettőt.
A nagyobb rugalmasság veszélyei
A több adat és a rugalmasabb módszerek magukban hordozzák a visszaélés lehetőségét is. Egy közelmúltbeli tanulmányban az adaptív és Bayes-eljárásokat vizsgálták, és kiderült, hogy a próbák alig egyharmada használt független bizottságot a közbenső adatelemzéshez, és mindössze az esetek 6%-ában tartották titokban a statisztikai részleteket. Ezek nélkül nagyobb a veszély, hogy torzul az eredmény, vagy vakvágányra fut a kutatás.
Az FDA hangsúlyozza, hogy a szigorú ellenőrzések a Bayes-eljárások mellett is változatlanok maradnak: minden vizsgálati tervet a hivatal statisztikusai bírálják el, és a módszereket még a próba indulása előtt véglegesen rögzíteni kell.
Bátrabb cégekre van szükség
A végső kérdés, hány gyógyszergyár vállalja majd az újítás kockázatát. A mostani iránymutatás még nem végleges, társadalmi vita és hozzászólás várható, a végleges jóváhagyás nagyjából másfél évet vesz igénybe. Időközben a gyógyszergyárak – amelyek hagyományosan idegenkednek a bizonytalanságtól – lehet, hogy mégis maradnak a hagyományos módszereknél.
Mégis egyre több ország – köztük az Európai Unió – támogatja a Bayes-statisztikán alapuló fejlesztéseket, mert a legnagyobb nyereséget a ritka betegségekben és a gyerekek számára elérhető, gyorsabb, biztonságosabb gyógyszervizsgálatokban hozhatja az újítás. Az új módszerek már bizonyítottak, a kapu kitárult – most a cégek bátorságán múlik, ki lép át rajta először.
