A GLP-1-rezisztencia titka
Több mint minden negyedik 2-es típusú cukorbeteg kezelésében szerepet kapnak a GLP-1-receptor-agonisták csoportjába tartozó gyógyszerek. Ezek a szerek, köztük az Ozempic, kulcsszerepet játszanak a vércukorszint szabályozásában és az étvágy csökkentésében. Azonban mintegy 10%-uk hordoz egy bizonyos genetikai variációt, amely egy furcsa jelenséget, úgynevezett GLP-1-rezisztenciát okoz. Náluk a GLP-1-hormon szintje magasabb a normálnál, de mégsem működik megfelelően: a szervezetük nem tudja kihasználni a hormon jótékony hatásait.
A legújabb, több ország kutatóinak összefogásával készült tanulmány elsősorban arra koncentrált, hogyan hatnak ezek a gyógyszerek a vércukorszintre. Kiderült, hogy akiknél jelen van a problémás génváltozat, azoknál hat hónapos kezelés után sem igazán változott a vércukorszintjük. Ez már önmagában irányt mutathat az orvosnak, hogy más gyógyszert válasszon, és akár a jövőben lehetővé teheti a személyre szabott gyógyszerválasztást.
PAM-enzim és a hormonok összjátéka
A kutatás kulcsa a PAM nevű enzim és annak génje volt. Ez az enzim képes számos hormon, így a GLP-1 aktiválására is. Akiknél azonban megváltozik ez a gén, ott több biológiai folyamat sem működik tökéletesen.
Korábbi vizsgálatok már kimutatták, hogy a PAM-génvariánsok főként a cukorbetegeknél gyakoriak, és rontják az inzulin felszabadulását. Most azt akarták megtudni, hogy a GLP-1 hormont is befolyásolják-e. Egy teszt során olyan egészséges embereket vizsgáltak, akiknél jelen volt a PAM-gén p.S539W mutációja: cukros oldatot itattak velük, majd négy órán keresztül ötpercenként ellenőrizték a vérüket.
A kutatók azt várták, hogy náluk alacsonyabb lesz a GLP-1-szint, ám épp az ellenkezőjét találták: a GLP-1-szint magasabb volt, mégsem csökkent gyorsabban a vércukorszint. Vagyis több GLP-1-re volt szükség ugyanakkora hatáshoz, ami a hormonrezisztenciát igazolja.
Bizonyítás egereken és embereken
Az eredmények annyira szokatlanok voltak, hogy további vizsgálatokat is végeztek, többek között egérmodelleken is, ahol szintén a PAM-gént kapcsolták ki. Ezekben az állatokban ugyancsak megnőtt a GLP-1-szint, de a vércukorszintjük nem javult. Ráadásul, amikor GLP-1-gyógyszert kaptak, az sem lassította a gyomorürülést, ami egyébként a fogyás egyik fő mechanizmusa.
További kísérletek során kiderült, hogy sem a hasnyálmirigy, sem a bél nem reagált megfelelően a hormonra, bár a hormon receptorainak száma nem változott. Koppenhágai együttműködésben azt is igazolták, hogy a PAM-variáns nem befolyásolja a hormon és receptor kapcsolódását vagy a sejten belüli jelátvitelt – így a pontos rezisztencia helye továbbra is rejtély.
Klinikai vizsgálatok: alacsonyabb eredmények
Az emberi klinikai kísérletek során több mint ezernégyszáz páciens adatait elemezték. A három klinikai vizsgálat összesített adatai szerint azok, akiknél jelen van valamelyik PAM-variáns, kevésbé reagáltak a GLP-1-gyógyszerekre, és ritkábban érték el a kívánt hosszú távú vércukorszintet (HbA1c-szint): míg a kontrollcsoportban 25% érte el a célt, a p.S539W-variánssal csak 11,5%, a p.D563G-variánssal 18,5%. Fontos az is, hogy más, gyakran használt, cukorbetegségre adott gyógyszerek (például metformin, szulfonilureák) hatását ezek a variánsok nem befolyásolják.
Két, gyógyszergyárak által finanszírozott, hosszabb klinikai vizsgálatban viszont nem mutatkozott különbség a variánsokhoz köthetően, ám ezekben tartósabb hatású GLP-1-gyógyszereket alkalmaztak – ezek akár felül is írhatják a hormonrezisztenciát.
Továbbra is marad rejtély
A GLP-1-rezisztenciát már évekkel ezelőtt felfedezték, ám a mögöttes biológiai folyamatok még mindig ismeretlenek, és az is valószínű, hogy több tényező együttes hatása áll a háttérben. A kutatók szerint a helyzet hasonlít az inzulinrezisztenciára, amelyet szintén nem teljesen értünk, mégis vannak rá hatékony kezelések. Nem zárható ki, hogy a jövőben olyan új gyógyszerek vagy eljárások jelennek meg, amelyekkel érzékenyebbé tehetők a betegek a GLP-1-re, vagy a hosszabb hatású készítményekkel megkerülhető a rezisztencia.
A kutatásban számos európai és kanadai egyetem vett részt, és jelentős nemzetközi támogatásból valósult meg.
